《自然》：老年人为何易患阿尔茨海默病？

原创 代丝雨 奇点网 *仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）是一种非常典型的“老人病”，发病率会随着年龄的增长而迅速增加，但这是为什么却并不清楚。

今天，《自然》杂志发表了马克斯·普朗克研究所团队的新成果，科学家们发现，衰老会带来的髓鞘功能障碍可能是关键。研究发现，在AD模式小鼠中，髓鞘损伤会促进Aβ的产生和减少其清除，也就是说年龄相关的髓鞘缺陷会直接和间接地促进Aβ斑块的形成，是较为早期的AD风险因素。

论文题图

有一定的影像学研究证据表明，皮质髓鞘损伤发生在AD的临床前阶段。研究者们使用免疫荧光技术，详细分析了一组AD患者皮质样本，发现样本中髓鞘密度下降，而且不局限于斑块附近。此外，髓鞘丢失的部位也观察到小胶质细胞数量的增加。

患者脑组织样本，Aβ斑块（蓝色），小胶质细胞（洋红色），髓鞘（土黄色）

研究者设计了两种髓鞘功能障碍小鼠模型，小鼠的两种髓鞘结构蛋白CNP和PLP分别失活。结果显示，3-6月大髓鞘缺陷小鼠的皮质内髓鞘含量显著降低，类似24个月大野生型小鼠和AD患者。

令5xFAD AD模式小鼠也具有同样髓鞘缺陷，研究者观察到它们在6月龄时海马白质和皮质中的淀粉样斑块负荷显著增加。这些小鼠在迷宫中也表现出了多动、缺乏焦虑感等典型的AD类行为缺陷症状。

缺陷小鼠（右）Aβ沉积显著增加

髓鞘功能障碍会从两个方面影响Aβ的沉积。

研究者发现，在6月龄髓鞘缺陷AD模式小鼠中，β分泌酶和γ分泌酶聚集，可溶性APPβ片段显著增加，BACE1水平升高。且小鼠白质中APP代谢显著向羧基末端片段（CTF）丰度增加转移，全长APP丰度或α/β CTF比值不变。由此可见髓鞘功能障碍会影响到Aβ的生成。

髓鞘缺陷也改变小胶质细胞的反应。小胶质细胞会在淀粉样蛋白斑块附近“合围”，清除垃圾碎片。但在髓鞘缺陷AD小鼠中，皮质中的小胶质细胞尽管数量有所增加，却无法聚集在淀粉样蛋白斑块周围。

髓鞘缺陷小鼠中小胶质细胞对斑块的覆盖能力显著降低

小胶质细胞（土黄色）、淀粉样蛋白斑块（洋红色）

这种表现与之前报告过的Trem2失活导致的小胶质细胞障碍类似，但经细胞分选和RNA测序，髓鞘诱导的疾病相关小胶质细胞（DAM）具有独特的特征，脂代谢相关基因显著上调，与淀粉样蛋白诱导的DAM存在不同。

此外，有趣的是，研究者在一种无髓鞘的模式小鼠（EmxcreMbpfl/fl）中也进行了实验，却发现完全没有髓鞘反而延迟了5xFAD小鼠斑块的形成。不过研究者认为，这种无髓鞘小鼠最终形成的斑块形态和分布与正常的AD模式小鼠存在差异，表明二者之间斑块的形成机制并不一样。

研究者认为，以上研究结果说明，适量的、健康的髓鞘具有针对Aβ的保护作用，而年龄相关的髓鞘完整性丧失可能是淀粉样蛋白沉积的驱动因素。这也改变了既往认为少突胶质细胞在AD进展中作用不大的观点。如果后续能够在人类中也观察到髓鞘对AD进展的关键作用，那么我们就又多了一个可用的治疗靶点了。

参考资料：

[1]Depp, C., Sun, T., Sasmita, A.O. et al. Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06120-6

本文作者丨代丝雨